Fue Palenzuela desde 1966 declarado Conjunto Histórico-Artístico. Conserva en su casco urbano y alrededores valiosos restos arqueológicos, ostentando el título de Muy Noble y Leal villa. Fue Palenzuela la antigua Pallantia prerromana (151 a.C.) y había sido ocupada por gentes del Neolítico y de la Edad de Bronce. A su vez, de la Edad de Hierro consta un castro para pasar a ser ciudad prerromana y capital del pueblo vacceo. Fue asimismo ciudad celtibérica y cercada por casi un siglo por parte del Imperio Romano. Sería sitiada igualmente por Lúculo en el 151 a. C., por Lépido en el 137 a. C., y Pisón en el 135 a. C. Fue atacada por Pompeyo en el 74 y 74 a. C., para ser arrasada y no sería ocupada hasta romanizarse la zona en el primer siglo de nuestra Era.

Dispuso Palenzuela de un recinto amurallado y estaba fortificada con un castillo del que aún se pueden contemplar sus ruinas en la zona Este de la localidad. Muchos de sus restos se conservan en el Mueso (Arqueológico) de Palencia.

En el siglo XI pasó Palenzuela a ser señorío de los Condes de Castro y más a delante de los famosos Lara. Del siglo XIII era su primitiva iglesia de Santa Eulalia que era de estilo ojival. Dispuso Palenzuela en su día de al menos siete ermitas.
Palenzuela fue cabeza o alfoz de la merindad del Cerrato, fue residencia de reyes en varias épocas, lugar de celebración de Cortes durante el reinado de Juan II (1406-1454); señorío de los Almirantes de Castilla. Recibió esta villa fueros y privilegios como regalo señorial.

Durante la Guerra de la Independencia sufrió esta villa la ocupación francesa, siendo saqueadas sus casas; dispuso de varios molinos harineros, fábricas de tejidos de lino y lana, etc.

Artísticamente destaca su magna iglesia de San Juan, del siglo XVI, con bóveda de crucería e importantes obras de arte en escultura y pintura, retablos y sepulcros de entre los siglos XIV al XVIII y sobre todo, un políptico, anónimo, de 1575; destacan asimismo sus pilas bautismales platerescas del siglo XVI, el retablo de Santa Eulalia, los sepulcros de María Rodríguez de Castro o el de la familia Fernández de Salazar. Guarda también un gran órgano ibérico del siglo XVIII, una rica y variada orfebrería, varias custodias, cruces parroquiales, etc.

Gozó la villa de una judería y aún dispone la villa de casas blasonadas y los restos de un convento franciscano.